读病***发现史，品人生百态。
口蹄疫（Foot and Mouse Disease，FMD）是一种高度传染性的感染牛、山羊、猪和绵羊的疾病，导致生产力的巨大损失。口蹄疫其实由来已久，最早的书面记录可追溯到僧侣Hieronymous Fracstorius对这种疾病的描述。1514 年，Hieronymus Fracstorius在威尼斯对牛的口蹄疫 进行了最早的描述：受影响的动物拒绝进食，口腔粘膜发红，动物的口腔和脚上有水泡。大多数受影响的动物最终康复了。Hieronymous Fracstorius在1546年又描述了意大利维罗纳附近牛群发生的口蹄疫。
随着19世纪下半叶对传染病的理解开始出现，源于巴斯德和科赫及其同事的开创性工作，口蹄疫成为德国深入研究的主题，因为那里爆发了大量的口蹄疫疫情。尽管在大多数关于该疾病历史的文章中都提到了弗拉卡斯托里乌斯，但我认为人类对这种疾病及其病原体的了解的起点属于一个多世纪前的Loeffler和Frosch（1898）。当时口蹄疫疫情的规模如此之大，以至于普鲁士农业部于1893年向“鉴定并尽可能分离引起口蹄疫的传染性物质并通过对动物进行决定性实验证明其有效性”的人提供了3000帝国马克的奖金。然而10名申请人在2年内都未能成功解决这个问题。这就导致人们向国会提交了一项动议，要求帝国大臣考虑立即建立实验机构以彻底调查该疾病的。因此普鲁士农业部拨款55000德国马克，并成立了一个研究该疾病的委员会。
Loeffler是Greisswald大学卫生研究所的教授，他于1897年开始研究这种疾病（Loeffler和Frosch，1897），并与柏林的Frosch合作，在1898年描述了他们具有里程碑意义的研究，该研究将病原体确定为病***。这是第一次证明动物疾病可能是由病***引起的。Loeffler继续在Greisswald工作，但这种疾病的高度传染性导致该地区的农民向政府施加压力，要求停止研究，直到可以在安全的地方进行研究。这最终导致研究所于1909年不得不搬到Insel Reims，这是波罗的海的一个小岛，就在Greisswald 以北，在那里人们认为可以进行口蹄疫的工作而不会对牲畜造成危险。其他国家也采取了类似的预防措施，其中最具代表性的莫过于美国，美国于1954年在距离长岛北叉顶端约一英里的梅花岛上建立了一个口蹄疫研究设施。
最初研究该疾病的困哪主要集中在病***感染的自然宿主花费较高，包括动物的成本和它们在需要隔离的设施中的维护成本。在发现口蹄疫病***后的许多年里，由于缺乏合适的实验动物模型来研究这种疾病，对口蹄疫病***的研究因此受到***。人们尝试过小鼠、大鼠和兔子都不易感，直到1920年，Waldmann和Pape证明豚鼠通过皮内接种后足垫易感，因此才为口蹄疫病***的研究提供了一个重要的动物模型，该动物模型在后来的许多病***研究中都发挥了重要作用。尽管一些批评者持保留态度，但这一发现确实表明豚鼠是一种有价值的实验动物，因为豚鼠感染这种疾病的症状与牛相似：脚和舌头上有病变。直到三十年后，***鼠才被证明也能作为口蹄疫研究的动物模型。
研究口蹄疫***的第二个障碍是Vallée和Carré（1922年）以及Waldmann和Trautwein在1926年发现该病***不止一种血清型存在。这两个小组发现了现在被称为O，A和C血清型的病***，但他们最初的观察结果在命名方面引起了相当大的混乱，直到巴黎国际动物流行病办公室解决了这个问题。Valleé和Carré首先发现了两种血清型的出现，并以它们的原产地命名，O代表法国的瓦兹省，A代表Allemagne。他们的工作得到了德国的Waldmann和Trautwein（1926）的证实，他们称他们为A和B。后一组随后发现了第三种血清型，他们称之为C。最终决定将它们命名为 Vallée O、Vallée A 和 Waldmann C，现在简化为 O、A 和 C。其实际意义在于，感染了一种血清型病***的动物仍然易受其他血清型病***的感染。显然，这些观察结果对通过***接种控制疾病具有重要意义，而1920年代后期在三种血清型中发现亚型后，问题更加严重。这一发现是最近认识到病***分离株通常包含一系列变体（所谓的准物种）的先驱，可以被视为***生产中潜在的困难。
抗原变异的问题并没有随着这三种血清型的发现而结束。1940年代，在皮尔布赖特实验室工作的 Galloway、Brooksby 和 Henderson 描述了另外三种血清型。这些新的血清型是在非洲南部发现的，因此被命名为南部非洲***类型SAT1、SAT2和SAT3（Brooksby，1958年）。最后发现的血清型是亚洲1号，于1954年在巴基斯坦的样本中发现。随后在皮尔布赖特的国际参考实验室对世界各地发生的病***进行了广泛检查，但未能揭示其他血清型的存在。因此，一个合理的假设是，不会发现更多的血清型。然而，通过***接种控制疾病的抗原变异所带来的问题并不局限于七种血清型的存在，因为血清型内的变异会使现有的***无效。早在1927年，Beson等人就发现，血清型A病***的两种分离株可以通过交叉中和试验来区分（Bedson等人，1927）。在1946-1954年墨西哥的重大流行期间，属于血清型A的田间菌株突破了由另一种相同血清型的菌株制成的***诱导的免疫力，这种差异在田间的重要性变得清晰起来。1965-1966年期间，西欧几个国家该病广泛爆发，当时一种血清型O型病***突破了在综合控制规划中接种***的牛的免疫力，这清楚地表明了血清型的这种差异及其实际影响。因此，在选择适合特定疫情的***株时必须格外小心。如果不开发用于病***生长的体外方法，就不可能进行全面规划所需的大规模接种该疾病的***。
尽管第一批实验性***是在1925 年制备的。Rosenbusch等人（1948年）使用来自受感染牛犊的甲醛灭活囊泡液，成功地为阿根廷的200多万头牛接种了***。显然，***的大规模生产需要体外培养病***。1930 年代初期，Hecke于1931在德国和英国梅特兰的研究表明，该病***可以在体外生长，但 Frenkel （1947） 表明，通过使用存活的牛舌上皮可以大规模生产病***。单层或来自细胞系的悬浮液的优点导致舌上皮细胞被猪***或小仓鼠***细胞取代。这项技术现在能够生产出足以每年提供数亿剂***的病***。如此大规模的***生产并非没有问题。其中比较重要的一点是残留的痕量传染性。然而，首先由皮尔布赖特的惠康实验室，然后由其他***制造商使用的乙酰乙烯亚胺灭活法1960年代被引入大规模***生产中。这种灭活方法生产了一种强效、无害的***，现在被世界各地的制造商独家使用。
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